El sábado 20 de agosto de 2005 es un día inolvidable para el futbol mexicano. Gracias a la regla de menores, Daniel Guzmán le dio la oportunidad a un joven que tenía una zurda fina y que proyectaba mucha confianza en el terreno de juego: Andrés Guardado.
En ese Apertura de inmediato brilló el Principito y se hizo de un espacio en el equipo titular de los Zorros, por lo que su primer gol en la Liga MX llegó ocho partidos después, justamente en la Sultana del Norte, donde podría ser su último como profesional.
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En la Jornada 12, ya como un jugador inamovible del Atlas, tuvieron una visita complicada a los Tigres, donde el equipo del Travieso Guzmán estuvo abajo en el marcador gran parte del encuentro.
No obstante, para el minuto 66 Daniel Osorno le puso un balón dentro del área y Guardado sin pensarla, sacó un zurdazo colocado que dejó sin ninguna posibilidad a Rogelio Rodríguez.
Eso motivó a los rojinegros ante el cuadro felino, que no tardaron mucho en darle la vuelta en el Estadio Universitario, ya que llegó el tanto de la ventaja de Marcelo Macedo al 84’.
En ese torneo que debutó, Guardado ya no hizo más goles, pero sí sumo actividad, aunque no les alcanzó para mucho, debido a que no pudieron conseguir un boleto a la Liguilla.
Fue en el Apertura 2006 donde tuvo su mejor cuota goleadora, con tres anotaciones. Dos de ellos son los más recordado, debido a que fueron de larga distancia en el Estadio Azteca contra el América, siendo Guillermo Ochoa el portero.
El torneo siguiente se fue en blanco, por lo que no marcó más previo a salir a España tras su soberbia actuación con la Selección Mexicana en Alemania 2006, llegando al Deportivo La Coruña de España.